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FPR在炎癥和神經退行性疾病中的調控機制取得突破性進展

2022-04-13 11:54:16 來源:中國科學報

近日,中國科學院上海藥物研究所研究員吳蓓麗、趙強等在甲酰肽受體(FPR)結構研究中取得突破性進展,為深入理解FPR在阿爾茲海默癥(AD)和其它炎癥疾病中發揮的重要作用提供了重要依據,有助于相關疾病的藥物開發。相關研究成果發表于《自然—通訊》。

FPR屬于G蛋白偶聯受體(GPCR)超家族,這類受體在免疫反應初期識別來自病原體或受損組織的危險信號,使中性粒細胞發生遷移和浸潤。人體內包含三種FPR(FPR1-3),其中FPR1和FPR2與炎癥、多發性硬化癥及神經退行性疾病等密切相關。阿爾茲海默癥的主要病理特征之一是位于大腦皮層和海馬區神經元外的老年斑,老年斑主要由b淀粉樣蛋-42(Aβ42)構成,以往研究發現Aβ42可通過與 FPR2結合介導其細胞毒性。此外,FPR2還可作為神經保護肽humanin的受體,這種神經保護肽可避免神經細胞遭受Aβ42的損傷。這些研究表明FPR2在AD的發生發展中發揮重要作用,但相關分子機制尚不清楚。

在這項研究中,研究人員成功解析了FPR2分別與Aβ42和甲酰化humanin結合的兩個復合物電鏡結構,并利用功能實驗對配體結合模式和受體功能調控機制進行研究,首次在原子水平闡明FPR2介導Aβ42神經損傷和humanin神經保護的分子機理。

此外,研究人員還測定了FPR1和FPR2分別與不同甲酰肽結合的復合物電鏡結構,揭示了這兩種FPR的配體選擇性機制。

該研究系統地揭示了甲酰肽受體對多種不同類型配體的特異性識別機制,闡明了FPR在炎癥和神經退行性疾病中的調控機制,將助力新型疾病治療策略的開發。(作者:田瑞穎)

關鍵詞: 神經退行性疾病 調控機制 藥物開發 阿爾茲海默癥

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