科研人員通過斑馬魚來挖掘更多中藥潛力

身材修長，全身布滿多條深藍色條紋，成群游動時猶如奔馳于非洲草原的斑馬群，這種被稱為“斑馬魚”的鯉科動物在齊魯工業大學(山東省科學院)生物研究所(以下簡稱生物所)內并不鮮見。

眼下，該所藥物篩選技術重點實驗室主任張云和同事們正在忙碌的便是將特定的中草藥成分注入斑馬魚體內，通過其透明的身體，觀察藥物在魚體內哪些位置、如何作用。他們的想法很明確，利用斑馬魚與人類基因同源性高達87%的特征來解決一些醫學難題。

生物所所長劉可春1月10日接受科技日報記者采訪時表示：“為治愈人類疑難雜癥，我們正通過斑馬魚來挖掘更多中藥的潛力。”

用科學數據呈現“說不清、道不明”的中藥功效

在生物所的斑馬魚養殖繁育室里，數百個魚缸養育著數不清的斑馬魚。尚在胚胎發育時，它們就被植入了熒光蛋白。在注入實驗藥物后，科學家們可以很方便地觀察到其相關部位的細微變化。

去年，這里應用斑馬魚模型，分別對中國中醫科學院、山東中醫藥研究院中藥樣品的增強免疫活性進行篩選與評價，為中藥治療新冠肺炎提供了有效實驗數據。

在此之前，這里向萬里之外的英國提供過斑馬魚篩選服務，應用網絡藥理學方法發現了新合成的化合物——丹參素冰片酯可通過AKT與MAKP信號通路調控血管生成。這一成果意味著丹參素冰片酯具有治療心血管類疾病(如心肌梗塞)的應用潛能。

活性成分篩選是創新藥物研究的起點和具有決定性意義的一步。

我國擁有1.2萬余種中藥材，每種藥材都含有大量活性成分。長期以來“中藥的哪些成分在起何種作用”“它們起作用的科學依據在哪里”等類似問題一直困擾著科學家。如今，生物所藥物篩選團隊正在努力的方向之一，便是通過斑馬魚試藥，讓其“現身說法”，將長期以來“說不清、道不明”的中藥功效，用科學的實驗和準確的數據呈現出來。

“中藥古方里包含多種藥材，但起作用的是中藥制備過程中產生的化合物。哪些成分是有效的、不同成分間怎么搭配，都需要通過篩選來評價。”作為團隊首席科學家，劉可春告訴記者，利用斑馬魚這一平臺，能加快探索中藥有效成分的組合配伍，幫助傳統中藥與現代醫藥更好地融合。

藥物毒性是藥物研發失敗的主要原因之一。據統計發現，在藥物發現與臨床前研究階段，40%的藥物由于安全性問題被淘汰;在臨床試驗階段，60%的藥物又會因肝臟、心臟或是神經毒性等原因被終止試驗。

張云告訴記者，利用斑馬魚試藥，可根據其胚胎的畸形率和死亡率，評價該藥物的毒性，降低藥物的研發風險。

挖掘藥物活性成分的新型模式動物

環顧全球，斑馬魚作為一種新的模式動物，正被越來越多的科學家用于尋找新的治療藥物的研究。

“斑馬魚的胚胎直徑只有3—4毫米，所需實驗藥量極小，這就允許我們一次性做大批量實驗并同時觀察結果。”在張云眼中，斑馬魚成本低，體積小，易飼養;更重要的是，在斑馬魚身上，完成建立疾病模型、給藥、收集測試結果等流程，可能僅需7天。而換作其它動物，至少需要幾個月。

轉眼間，生物所篩選團隊深耕人類疾病斑馬魚模型構建與藥物篩選領域已有15年。他們建立起了40多個斑馬魚活性篩選和安全性評價模型，涵蓋心血管、腫瘤、骨骼、皮膚等主要臟器組織;同時，形成了以斑馬魚為特色、具有中國自主知識產權的研發技術體系，且被轉化為現實生產力。

記者了解到，該所與國際同行合作，圍繞中藥材中的抗腫瘤活性成分展開大規模篩選，建立了基于斑馬魚模型的中藥材抑制血管生成活性成分庫。而對中藥材活性成分進行篩選有望發現結構新穎的活性成分或組合物，做出創新性成果。

他們為企業提供產品研發與醫學檢測服務，利用所建立的基于斑馬魚模型的藥物安全性評價技術，近三年共完成心、肝、腎等靶器官毒性評價及各類早期安全性評價技術服務200項以上，排除毒性化合物近400個，避免由研發失敗帶來的間接損失超8000萬元。利用斑馬魚活性篩選模型，他們發現了2個中藥新復方和30余個新藥先導化合物，協助沃華制藥完成心可舒的工藝改造，并發現了“參枝苓”的新藥效。

◎本報記者 王延斌 通訊員 井 水

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