時隔仨月,這個“85后”科研團隊再次登上國際頂級期刊(圖)
2019-06-17 09:11:56 來源:經(jīng)濟日報微信公眾號
時隔三個月,中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心楊輝研究組再次登上了世界頂級學(xué)術(shù)期刊。這一次,這位“85后”研究員帶領(lǐng)著他的團隊,一路披荊斬棘,首次證明了多個單堿基編輯技術(shù)均存在大量的RNA脫靶,并獲得三種更高精度的單堿基編輯工具,為單堿基編輯技術(shù)進(jìn)入臨床治療提供了重要基礎(chǔ)。
6月11日,《自然》期刊在線發(fā)表了其研究論文,詳細(xì)介紹了這一成果。“這項研究提供了減少RNA(核糖核酸)脫靶的單堿基編輯器,對基因編輯領(lǐng)域具有重要價值。”國際同行如是評價。
而在今年3月,楊輝實驗室團隊與合作者開發(fā)出的全新檢測基因編輯工具脫靶技術(shù)相關(guān)研究成果在線發(fā)表在頂級期刊《科學(xué)》上。
神奇的單堿基編輯技術(shù)
隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和相關(guān)事件的發(fā)酵,基因編輯這一曾經(jīng)高高在上的科學(xué)名詞,如今已走進(jìn)公眾視野。
“基因編輯技術(shù)若使用得當(dāng),是能造福人類的。”楊輝舉例,利用這一技術(shù),我們可以改良植物性狀,使得蔬菜保質(zhì)期更長、口感更好;可以通過相關(guān)DNA復(fù)活滅絕物種,這些都并非遙不可及。
↑資料圖,圖文無關(guān)。
當(dāng)然,對基因編輯技術(shù)來說,更關(guān)鍵的是可以治療一些惡性疾病。脊髓性肌營養(yǎng)不良、地中海貧血、血友病、視網(wǎng)膜黃斑變性、遺傳性耳聾……
根據(jù)楊輝提供的數(shù)據(jù),全球有3億罕見病患者,兒童占了一半。這7000多種罕見病90%無藥可治,猶如懸在頭頂上的一把達(dá)摩克利斯之劍,時時困擾著人類。
單堿基編輯技術(shù)的出現(xiàn),猶如黎明前的一道曙光,讓科學(xué)家和患者們看到了希望。“80%的罕見病是單基因遺傳病。理論上,通過單堿基編輯技術(shù)可以修復(fù)百分之五十以上的單基因遺傳病。”論文第一作者、中科院神經(jīng)所博士研究生周昌陽稱。
不過現(xiàn)實是,因為安全性一直無法確定,迄今為止僅有兩三種基因編輯技術(shù)進(jìn)入了臨床試驗階段。橫亙在罕見病患者面前的是一座看不見的高山。
基因是有遺傳效應(yīng)的DNA片段。人類的DNA由31億多個堿基對組成,這些數(shù)量龐大的堿基對則由ATCG 4種堿基有機地排列組合而成。所謂基因編輯,即對基因組中的特定DNA片段進(jìn)行敲除、加入、替換等。
2012年,憑借成本低廉、操作方便、效率高等優(yōu)勢,第三代基因編輯工具CRISPR/Cas9迅速在科學(xué)界風(fēng)靡。
在CRISPR/Cas9基礎(chǔ)上,后來又衍生出了第四代基因編輯技術(shù)——單堿基編輯技術(shù):一類是CBE,即可以將DNA四種核苷酸的中的C突變成T或者G突變成A的一類編輯器,第二類是ABE,即可以將T突變成C或者A突變成G的編輯器。
“基因編輯工具CRISPR/Cas9相當(dāng)于一個加了GPS的剪刀。”隨著研究的深入,研究團隊發(fā)現(xiàn)在針對很多疾病進(jìn)行修復(fù)的過程中,因為CRISPR/Cas9首先需要切斷DNA雙鏈,再利用細(xì)胞自身的修復(fù)來進(jìn)行精確的修復(fù),但是往往切斷了DNA雙鏈之后只有一部分細(xì)胞會通過精確的同源重組來修復(fù),另外一部分則會被隨機修復(fù)。
而隨機修復(fù)往往會引起其他的突變,這就限制了CRISPR/Cas9技術(shù)在疾病中治療的應(yīng)用。“如果將CRISPR/Cas9及其衍生工具用于臨床的話,脫靶效應(yīng)可能會引起包括癌癥在內(nèi)的多種副作用。”楊輝說。
與CRISPR/Cas9相比,單堿基編輯技術(shù)可以更精細(xì)地修改DNA。“單堿基編輯技術(shù)在不需要切斷DNA雙鏈的情況下就能精確的實現(xiàn)DNA的定向突變,可以應(yīng)用到大多數(shù)單基因遺傳病中。”周昌陽表示。
無處不在的脫靶風(fēng)險
我們知道,在某些極端情況下,一個堿基的變化都可能導(dǎo)致某些基因功能的改變或者缺失,進(jìn)而引發(fā)疾病。而人類接近50%的單基因遺傳病,是由一個堿基變化導(dǎo)致。能否把這個特定的堿基安全有效修復(fù),這正是基因編輯工具肩負(fù)的一個重要使命。
“無論哪一種基因編輯工具,編輯效率和特異性一直是衡量其好壞的兩個關(guān)鍵因素。”周昌陽說,基因編輯技術(shù)的開發(fā)難點在于既要能保證很高的目的位點編輯效率,又要能保證基因編輯工具的特異性,換句話說,我們的基因編輯工具只能編輯目的位點,不能編輯到其他不想編輯的位點。
理想很豐滿,現(xiàn)實很骨感。隨著研究的深入,單堿基編輯這一自CRISPR/Cas9技術(shù)誕生以來被科學(xué)界寄予厚望的高精度基因編輯技術(shù),也于今年初被證實難逃脫靶風(fēng)險。
今年初,楊輝團隊建立起名為GOTI的新型脫靶檢測技術(shù),通過精巧的實驗設(shè)計發(fā)現(xiàn),原以為安全的CBE單堿基基因編輯技術(shù)存在DNA脫靶,其脫靶的概率相當(dāng)于自然遺傳突變的20倍。這意味著什么?“如果脫靶發(fā)生到了癌基因和抑癌基因上,將會導(dǎo)致一定的致癌風(fēng)險。”周昌陽解釋。
而得益于這一發(fā)現(xiàn),隨后有兩家公司正在推向臨床的兩個基因藥物項目及時叫停了。
探索的腳步?jīng)]有就此停下。此前,科學(xué)家們對于單堿基編輯技術(shù)脫靶問題的研究一直專注在DNA水平,在RNA水平上是否也存在脫靶風(fēng)險呢?瞄準(zhǔn)新目標(biāo),楊輝團隊開始了又一輪的深入研究。
更精準(zhǔn)的新一代編輯工具
時光不負(fù)情深。研究團隊此次將單堿基編輯技術(shù)脫靶檢測范圍擴展到了RNA水平,首次證明常用的三種單堿基編輯技術(shù)BE3、BE3-hA3A和ABE7.10均存在大量的RNA脫靶,并且發(fā)現(xiàn)ABE7.10高頻率地發(fā)生在癌基因和抑癌基因上,具有較強的致癌風(fēng)險。
“在之前的研究報道中,CBE單堿基編輯技術(shù)存在全基因組范圍內(nèi)的DNA水平隨機的脫靶,ABE單堿基編輯技術(shù)未檢測到DNA水平的脫靶,我們的研究發(fā)現(xiàn)CBE和ABE均存在RNA水平的脫靶。”周昌陽告訴記者,這提示了該領(lǐng)域不僅需要關(guān)心基因編輯工具的DNA水平的脫靶檢查,同時還需要關(guān)心RNA水平的脫靶檢查。
“我們的初衷都是希望能夠開發(fā)出來高編輯效率高特異性的基因編輯工具,應(yīng)用到疾病的治療中去。”周昌陽說。
事實證明,RNA脫靶確實存在于單堿基編輯器上,可是具體由哪一個部分引起的RNA脫靶呢?
研究團隊通過精巧的實驗設(shè)計,發(fā)現(xiàn)存在于單堿基編輯器中的脫氨酶是“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;,并分別對CBE單堿基基因編輯技術(shù)的胞嘧啶脫氨酶和ABE單堿基基因編輯技術(shù)的腺嘌呤脫氨酶進(jìn)行了突變優(yōu)化,將兩種脫氨酶的RNA結(jié)合活性失活掉,使得其不能結(jié)合到RNA上,最終獲得能夠完全消除RNA脫靶并且維持DNA編輯活性的高保真單堿基編輯工具。
不僅如此,研究團隊開發(fā)的新一代的ABE單堿基編輯工具還能夠縮小編輯窗口,實現(xiàn)更加精準(zhǔn)的DNA編輯。該技術(shù)在特異性和精確性上超越了單堿基編輯器ABE7.10,有望在未來成為一種更加安全、更加精準(zhǔn)的基因編輯工具,應(yīng)用于臨床治療中。
周昌陽告訴記者,下一步研究團隊將努力開發(fā)出既沒有DNA也沒有RNA脫靶的編輯工具,今后如何使得基因編輯工具變得更小,更加方便導(dǎo)入到病人的細(xì)胞中進(jìn)行疾病的治療,也是未來研究的一個重要方向。
眼下,研究團隊已開始嘗試以小鼠和猴為模型,用基因編輯研究治療罕見病。
來源:經(jīng)點科學(xué)微信公眾號
作者:經(jīng)濟日報記者沈慧
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