全球訊息：先聲藥業(yè)曲拉西利獲批：抗癌新星CDK4/6抑制劑的新征途

近年來(lái)，CDK4/6抑制劑作為廣受關(guān)注的抗癌“新星”，迅速改變著晚期乳腺癌的治療格局，多個(gè)CDK4/6抑制劑被FDA或CDE納入突破性療法認(rèn)定。藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前全球已有20家藥企布局CDK4/6抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。

2022年7月13日，據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)，先聲藥業(yè)（02096.HK）與美國(guó)G1 Therapeutics合作研發(fā)的化療全系骨髓保護(hù)創(chuàng)新藥科賽拉（注射用鹽酸曲拉西利）獲批在中國(guó)附條件上市。

1943年美國(guó)耶魯大學(xué)的藥理學(xué)家吉爾曼（Alfred?Gilman）和古德曼（Louis?Goodman）采用氮芥成功進(jìn)行了淋巴瘤治療的臨床試驗(yàn)，揭開(kāi)了現(xiàn)代腫瘤化學(xué)治療的序幕。但化療帶來(lái)的嚴(yán)重副作用和額外的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，也困擾著人類(lèi)數(shù)十年。科學(xué)家們不斷探索著更好療效、更低副作用的癌癥治療方案，尤其進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代后，針對(duì)明確致癌位點(diǎn)的靶向治療更是一針強(qiáng)心劑。大熱的CDK4/6抑制劑就是以腫瘤細(xì)胞中過(guò)度活躍的激酶CDK4/6為靶點(diǎn)，抑制瘤細(xì)胞有絲分裂，從而阻斷其增殖。

(相關(guān)資料圖)

曲拉西利在利用CDK4/6靶點(diǎn)上反其道而行之，成為CDK4/6抑制劑家族的“孤勇者”，它專(zhuān)門(mén)針對(duì)CDK4/6不敏感的腫瘤，通過(guò)將骨髓細(xì)胞短暫停留在對(duì)化療不敏感的細(xì)胞周期，避免化療藥物對(duì)其的“殺傷”，同時(shí)不影響化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅，從而在不影響抗腫瘤療效的同時(shí)，保護(hù)每年百萬(wàn)級(jí)癌癥化療患者免受骨髓損傷，改善患者生存質(zhì)量。

細(xì)胞分裂周期是一個(gè)復(fù)雜且有序的過(guò)程，分為四個(gè)階段：第一個(gè)生長(zhǎng)階段（G1期）、合成階段（S期）、第二個(gè)生長(zhǎng)階段（G2期）和有絲分裂階段（M期）。細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDKs）家族在細(xì)胞分裂的過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用，首次由Tim Hunt、Paul Nurse和Leland H.Hartwell發(fā)現(xiàn)，并因此獲得了2001年諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

CDK4/6，即細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4和6，可促使細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，但在許多惡性腫瘤中，如雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌，CDK4/6過(guò)度活躍，促使腫瘤細(xì)胞迅速增殖。不可逆的CDK4/6抑制劑能永久性阻滯這些腫瘤細(xì)胞從G1期進(jìn)入到S期，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖。

目前，全球共有四款CDK4/6抑制劑獲批上市，其中輝瑞的哌柏西利、諾華的瑞波西利、禮來(lái)的阿貝西利均是用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。作為全球首個(gè)獲批上市的CDK4/6抑制劑，哌柏西利已成為HR+/HER2-乳腺癌患者一線(xiàn)療法，目前已獲全球90多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于HR+/HER2-乳腺癌的一線(xiàn)、二線(xiàn)治療。

值得一提的是，2021年2月在美國(guó)獲批上市，2022年7月13日在國(guó)內(nèi)獲批上市的曲拉西利另辟蹊徑，憑借與傳統(tǒng)CDK4/6抑制劑完全不同的研發(fā)策略，成為全球首個(gè)在化療前預(yù)防性給藥以全面保護(hù)骨髓和免疫細(xì)胞的產(chǎn)品。

曲拉西利是一種具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的CDK 4/6抑制劑，對(duì)細(xì)胞周期的阻滯短暫、可逆，專(zhuān)門(mén)針對(duì)傳統(tǒng)CDK4/6抑制劑治療無(wú)效的瘤種，填補(bǔ)了全球醫(yī)藥巨頭在該靶點(diǎn)上的治療空白。

眾所周知，癌癥化療是利用藥物殺滅快速生長(zhǎng)和分裂的細(xì)胞，人體中除了腫瘤細(xì)胞，快速生長(zhǎng)的正常細(xì)胞也會(huì)受到損傷，比如生發(fā)細(xì)胞、骨髓造血細(xì)胞、生殖細(xì)胞等。當(dāng)化療引起骨髓中的造血干細(xì)胞和各種前體細(xì)胞的活性下降，即出現(xiàn)骨髓抑制，可導(dǎo)致感染、出血、膿毒癥等，降低患者生活質(zhì)量甚至威脅生命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%以上化療藥物可導(dǎo)致骨髓抑制，64%的化療患者因骨髓抑制影響治療效果及預(yù)后。曲拉西利可以把骨髓造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞等活躍正常細(xì)胞阻滯在對(duì)化療藥物不敏感的G1期，從而避免受到化療藥物的殺傷。而傳統(tǒng)CDK4/6抑制劑治療無(wú)效的腫瘤，如小細(xì)胞肺癌等，這些腫瘤細(xì)胞通常對(duì)CDK4/6不敏感，可“正常”進(jìn)入S期，從而被化療藥物“識(shí)別”殺滅。本次曲拉西利在國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥正是預(yù)防性與化療藥物聯(lián)合使用，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率。

2020年8月先聲藥業(yè)與G1 Therapeutics達(dá)成授權(quán)協(xié)議，負(fù)責(zé)曲拉西利在大中華地區(qū)（中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)和臺(tái)灣）所有適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，面對(duì)中國(guó)百萬(wàn)級(jí)癌癥化療患者急迫的需求，先聲藥業(yè)快速推進(jìn)了曲拉西利在多個(gè)癌種中的臨床試驗(yàn)，于2021年1月獲批啟動(dòng)中國(guó)小細(xì)胞肺癌III期臨床試驗(yàn)。

曲拉西利分子結(jié)構(gòu)圖

曲拉西利中國(guó)III期關(guān)鍵性注冊(cè)臨床試驗(yàn)（TRACES研究）也已達(dá)到主要研究終點(diǎn)，2022年世界肺癌大會(huì)（WCLC）公布的該研究結(jié)果顯示，化療前使用曲拉西利可以提高中國(guó)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者對(duì)化療的耐受性。截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)日期2021年12月29日，化療前給予曲拉西利可顯著縮短第1?周期嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間（0?vs?2天;?P=0.0003）此外，曲拉西利還顯著降低嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(SN)的發(fā)生率?(7.3%vs?45.2%，P?<0.0001)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞降低(FN)的發(fā)生率?(2.4%vs?16.7%，P?=?0.0267)以及3/4級(jí)血液學(xué)毒性的發(fā)生率?(53.7%vs?88.1%，P?=?0.0005)。結(jié)果證實(shí)了中國(guó)患者對(duì)曲拉西利的耐受性良好，曲拉西利的初步骨髓保護(hù)作用與境外研究結(jié)果相當(dāng)。

如果說(shuō)傳統(tǒng)CDK4/6抑制劑給了HR+/HER2-乳腺癌患者更長(zhǎng)的生存期，甚至改變了整個(gè)晚期乳腺癌的治療格局，那么另辟蹊徑的曲拉西利則是從源頭阻止了化療帶來(lái)的骨髓損傷，改善百萬(wàn)級(jí)化療患者的生存質(zhì)量。

多項(xiàng)已發(fā)表的臨床研究顯示，曲拉西利在化療前給藥，對(duì)小細(xì)胞肺癌患者的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間、貧血發(fā)生率、3或4級(jí)血小板減少比例、成分輸血比例等多項(xiàng)臨床指標(biāo)都取得了顯著改善。

2022 ASCO年會(huì)上發(fā)布了既往三項(xiàng)關(guān)于曲拉西利用于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱ期臨床研究的匯總分析，結(jié)果顯示，使用曲拉西利組整體不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，但因骨髓抑制或敗血癥入院的患者比例更低；治療后粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、紅細(xì)胞生成刺激劑輸注率顯著降低；患者身體功能下降的時(shí)間、發(fā)生貧血的時(shí)間、發(fā)生疲乏的時(shí)間均顯著延遲。

美國(guó)研究者Ivo Abraham利用已有試驗(yàn)的成本效益評(píng)估了美國(guó)小細(xì)胞肺癌患者中應(yīng)用曲拉西利與否產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)學(xué)差異。結(jié)果顯示，曲拉西利可為每位患者節(jié)省總治療成本18840美元，中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、G-CSF預(yù)防成本分別節(jié)省26442美元、17472美元、2541美元。

而在我國(guó)，上海交大附屬胸科醫(yī)院一項(xiàng)研究顯示，我國(guó)肺癌患者人均化療4.5次，發(fā)生Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制比例分別為19.13%、21.21%、12.88%、4.05%，每次住院為處理Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制而花費(fèi)的成本為1090元、3616元、9859元、13203元，占整個(gè)化療直接衛(wèi)生成本的8.43% 、18.37%、40.09%和46.62%。這意味著，發(fā)生Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制時(shí)，患者付出的治療費(fèi)用中有四成以上并不是用于直接抗癌，而是用于處理化療引起的毒副作用。根據(jù)這項(xiàng)發(fā)表在《上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）》的論文模型測(cè)算，中國(guó)每年280萬(wàn)需化療的患者，僅為化療毒副作用中一項(xiàng)副反應(yīng)——骨髓抑制，就要額外承擔(dān)超過(guò)350億元的治療成本。

隨著曲拉西利在中國(guó)大規(guī)模患者人群中的臨床數(shù)據(jù)出爐，解決化療導(dǎo)致的骨髓抑制這一長(zhǎng)期困擾臨床醫(yī)生和患者的難題，為中國(guó)腫瘤患者帶來(lái)福音。

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