【速看料】16名癌癥患者用藥半年腫瘤全部治愈，這種新藥真這么神嗎？

近日，一條關(guān)于“16名癌癥患者僅用藥半年腫瘤全部治愈”的新聞，吸引了很多媒體的關(guān)注。這一新聞的源頭來(lái)自美國(guó)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

(相關(guān)資料圖)

那么，更全面的事實(shí)真相是什么？癌癥頑疾真的被徹底攻破了嗎？這種藥物的“神奇”之處又在哪里？這里我們就來(lái)詳細(xì)聊一聊。

艾利森(左)和本庶佑(右)因?yàn)閷?duì)免疫抑制分子的發(fā)現(xiàn)，獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

對(duì)于這個(gè)事件，國(guó)外媒體有不同的報(bào)道。首先，關(guān)于參加治療的人數(shù)就說(shuō)法不一。更多的報(bào)道是，參與研究的入組病人有18人，但論文原文描述的是，真正接受藥物試驗(yàn)治療的病人只有12人。這些病人是錯(cuò)配修復(fù)缺陷型Ⅱ期或Ⅲ期直腸腺癌患者。

對(duì)于這些病人，研究者每3周給予一種新藥物——抗PD-1單克隆抗體單藥dostarlimab，持續(xù)6個(gè)月?？傮w結(jié)果是，共有12名患者完成了新藥物治療，并接受了至少6個(gè)月的隨訪。所有12名患者都有臨床完全緩解，并且在隨訪期間（6至25個(gè)月）沒(méi)有出現(xiàn)癌癥進(jìn)展或復(fù)發(fā)的病例，也未發(fā)現(xiàn)3級(jí)或更高級(jí)別的不良反應(yīng)。

再進(jìn)一步解讀，可能有更多的細(xì)節(jié)和內(nèi)容需要復(fù)盤。

一是，這種癌癥只是錯(cuò)配修復(fù)缺陷型Ⅱ期或Ⅲ期直腸腺癌患者，而非所有直腸癌和所有分期（0-Ⅳ期）。錯(cuò)配修復(fù)缺陷型直腸腺癌患者只占所有直腸癌患者的5%-10%，而新藥物對(duì)絕大部分直腸癌無(wú)效，因?yàn)閮烧叩幕虿煌?/p>

其次，接受治療的患者只是臨床癥狀消失，而非治愈。對(duì)于治愈，有一個(gè)普通的標(biāo)準(zhǔn)，即治療后5年不復(fù)發(fā)，也就是有5年生存期才稱得上治愈。從嚴(yán)格意義上看，只有治療后永遠(yuǎn)沒(méi)有復(fù)發(fā)，才算治愈，5年生存期只是一種相對(duì)治愈。這12名患者的隨訪期還只有6個(gè)月，因此，需要繼續(xù)隨訪和觀察，至少要25個(gè)月，以及持續(xù)到5年未復(fù)發(fā)，才算治愈。

因此，該項(xiàng)研究作者的結(jié)論非常謹(jǐn)慎：錯(cuò)配修復(fù)缺陷型晚期直腸腺癌對(duì)藥物PD-1阻斷高度敏感，需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)評(píng)估結(jié)果。

但是，這項(xiàng)研究結(jié)果也的確鼓舞人心，正如該項(xiàng)研究的參與者迪亞茲博士所言，這是癌癥史上前所未見(jiàn)的狀況。盡管參與試驗(yàn)性治療的患者數(shù)量較少，但每位患者都完全緩解，這是以前聞所未聞的結(jié)果。

另外，同樣是直腸癌和其他癌癥也可以使用不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療，如別的PD-1抑制劑帕姆單抗和納武單抗，也可以達(dá)到類似的療效。但是，這種治療有許多副作用，最常見(jiàn)的副作用是乏力、貧血、腹瀉和惡心，嚴(yán)重的會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、膿毒血癥和急性腎衰竭。由于使用的是免疫抑制劑，還可能出現(xiàn)免疫性肺炎、免疫性結(jié)腸炎、免疫性肝炎等不良反應(yīng)。相比之下，此次12名接受靜脈給予新藥物的患者并無(wú)一人出現(xiàn)副作用。

這種藥物每3周給藥一次，持續(xù)6個(gè)月，每劑花費(fèi)約11000美元。6個(gè)月下來(lái)，總的費(fèi)用約9.4萬(wàn)美元，對(duì)于普通人來(lái)說(shuō)，也是一個(gè)不小的負(fù)擔(dān)。

從外媒報(bào)道來(lái)看，新藥物dostarlimab確實(shí)有其“神奇”之處，那么它的“神力”到底來(lái)自哪里？

說(shuō)起來(lái)也并不神秘，它的思路來(lái)自解放人體自身的免疫系統(tǒng)，撕下癌細(xì)胞的面具，讓人體自身的免疫系統(tǒng)能識(shí)別并摧毀它們。這種抗免疫抑制劑藥物的研發(fā)是近年來(lái)抗癌研究的熱門賽道，已經(jīng)陸續(xù)有了不少成果，新藥物dostarlimab就是這條熱門賽道上的“新秀”。這其中的原理，要從2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)?wù)哒f(shuō)起。

雖然化療和放療治療癌癥有效，但副作用太大，會(huì)出現(xiàn)“殺癌一千，傷正常細(xì)胞八百”的效果，因此，研究人員一直在探索讓人體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用以抗御癌細(xì)胞。

美國(guó)的艾利森和日本的本庶佑分別發(fā)現(xiàn)了束縛免疫T細(xì)胞的兩種分子：CTLA-4和PD-1/PD-L1，它們都有抑制免疫系統(tǒng)的功能。一個(gè)新的思路由此而來(lái)：解除它們，不就等于解放了人體自身的免疫系統(tǒng)嗎？

以此為契機(jī)，便產(chǎn)生了抗病抗癌的新方式，那就是尋找到抑制CTLA-4和PD-1/PD-L1的藥物，這就等于解除了T細(xì)胞的剎車，讓T細(xì)胞充分發(fā)揮殺滅癌細(xì)胞的作用。

艾利森和本庶佑因?yàn)閷?duì)免疫抑制分子的發(fā)現(xiàn)，獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。在他們發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)和原理上，促成了醫(yī)藥公司研發(fā)相應(yīng)的藥物來(lái)治療癌癥，產(chǎn)生了一系列抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體藥物，并統(tǒng)稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

現(xiàn)在的新藥物dostarlimab就是其中一種，其原理是抑制PD-1分子，以解放體內(nèi)的T細(xì)胞，讓其發(fā)揮正?；虺５臍绨┘?xì)胞的功能，這類藥物尤其適用于不能手術(shù)的晚期癌癥，以及對(duì)放療和化療有嚴(yán)重副作用的患者。

其實(shí)，早在dostarlimab之前，抗免疫抑制劑的藥物就已經(jīng)顯示功效了，并且對(duì)美國(guó)前總統(tǒng)吉米·卡特的治療顯示了非常好的效果。

2015年8月20日，91歲高齡的卡特召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，宣布自己已確診罹患晚期黑色素瘤，腦中的4個(gè)瘤塊約2毫米大小?？ㄌ禺?dāng)時(shí)認(rèn)為他命懸一線，稱他的命運(yùn)“已掌握在他所尊崇的上帝手中”。

然而，2015年12月6日，美國(guó)各大主流媒體紛紛報(bào)道，卡特發(fā)表聲明稱，醫(yī)生在給他做完最近一次腦部磁共振成像掃描后，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此前在他大腦中出現(xiàn)的黑色素瘤或新的癌細(xì)胞。

卡特使用了一種抗癌新藥pembrolizumab單克隆抗體，商品名為齊楚達(dá)，即帕姆單抗。在醫(yī)生對(duì)他試用了剛獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局緊急批準(zhǔn)的齊楚達(dá)幾個(gè)月后，卡特大腦內(nèi)的4個(gè)黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶就已經(jīng)全部消失。這在當(dāng)時(shí)被視為免疫調(diào)控方式治療癌癥的奇跡，用單抗阻止免疫抑制分子PD-1來(lái)治癌達(dá)到了極好效果。

其實(shí)，對(duì)PD-1分子進(jìn)行抑制的藥物還有很多，除了有帕姆單抗外，還有納武單抗。在臨床3期試驗(yàn)中，納武單抗治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的有效率為32%，其中對(duì)95%的患者具有持續(xù)療效。

帕姆單抗和納武單抗都是通過(guò)阻斷PD-1分子對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，從而讓T細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大的殺滅癌細(xì)胞的功效。這兩種單克隆抗體藥物于2014年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。納武單抗還可用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、霍金奇淋巴瘤、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌等。

根據(jù)艾利森發(fā)現(xiàn)的CTLA-4分子抑制T細(xì)胞的原理，美國(guó)一些醫(yī)藥公司研發(fā)出了易普利姆瑪單抗，商品名為伊匹單抗。這種單抗能特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的CTLA-4分子，阻止CTLA-4分子對(duì)T細(xì)胞的抑制。伊匹單抗在臨床3期試驗(yàn)的結(jié)果是，約20%的病人存活期超過(guò)3年，一些人在10或11年后仍然活著。因此，伊匹單抗首先于2011年得到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用于治療黑色素瘤。

目前全球還有253個(gè)PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合藥物靶點(diǎn)組合正在進(jìn)行試驗(yàn)，但僅有少數(shù)組合有幸進(jìn)入3期試驗(yàn)，絕大部分在2期試驗(yàn)階段就慘遭淘汰。目前PD-1抑制劑是最常用的治癌基礎(chǔ)藥物，其次是抗PD-L1單抗藥物。

無(wú)論是抗PD-1的單抗，還是抗PD-L1的單抗，以及抗CTLA-4的單抗，目前治療癌癥的有效率在30%左右，并且還有較多副作用，最常見(jiàn)的副作用是疲勞、呼吸急促、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、咳嗽、惡心和便秘；最嚴(yán)重的副作用是嚴(yán)重免疫介導(dǎo)副作用，即免疫系統(tǒng)的作用太強(qiáng)，傷及自身的健康組織和器官，包括肺、結(jié)腸、肝臟、腎臟及產(chǎn)生激素的腺體。

現(xiàn)在，dostarlimab作為一種抗PD-1分子的單抗藥物，在12名錯(cuò)配修復(fù)缺陷型Ⅱ期或Ⅲ期直腸腺癌患者中都獲得了臨床完全緩解，應(yīng)當(dāng)說(shuō)是這種藥物和抗癌原理的一種新成果。而且，這種新藥物也經(jīng)歷了一系列試用。2019年首次發(fā)現(xiàn)dostarlimab對(duì)子宮內(nèi)膜癌可能有效，2021年4月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或晚期錯(cuò)配修復(fù)缺陷型子宮內(nèi)膜癌。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治癌效果還需要長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐來(lái)檢驗(yàn)，因此，對(duì)采用dostarlimab藥物的12名病人，以及未來(lái)更多的病人也需要持續(xù)觀察，才能獲得最真實(shí)和最全面的結(jié)論，從而讓癌癥治療既有效也安全。

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