動態：英國披露8例不明原因兒童肝炎重癥：6例感染過新冠，肝中無腺病毒

世界衛生組織（WHO）最新的數據顯示，全球有34個國家報告了大約700例的不明原因兒童肝炎病例，還有112例正在調查中，其中至少38名進行了肝移植，10名已經死亡。當前，這些病例的原因尚在調查中，而其中進展為肝衰竭并需移植的患者成為臨床上的救治關鍵。?

當地時間6月10日，英國倫敦國王學院醫院（KCH）兒科重癥監護室的研究人員在《INTENSIVE CARE MEDICINE》雜志發表了一篇文章，題為“兒童肝炎暴發：重癥監護病房收治的急性肝衰竭兒童的臨床病程”（ Outbreak of hepatitis in children: clinical course of children with acute liver failure admitted to the intensive care unit）。

國王學院醫院（KCH）兒科重癥監護室的8名出現肝衰竭的兒童，6名接受了肝移植。8名兒童全血中均檢測到腺病毒，但能獲得肝臟活檢的6名兒童（接受肝臟移植者）肝臟中都檢測不到腺病毒。8名兒童中有6名感染過新冠病毒（SARS-CoV-2抗體陽性），占比為75%。

研究人員同時指出，必須注意的是，根據英國衛生安全局4月25日發布的技術簡報，在2022年1-2月，1-4歲人群的SARS-CoV-2血清陽性率為47%，5-11歲人群的SARS-CoV-2血清陽性率為67%。目前正在等待有關這一年齡組血清流行率的最新官方消息。

英國是這一波備受關注的不明原因兒童肝炎暴發中最早報告的國家。2022年4月5日，WHO接到報告，在蘇格蘭中部發現10例病因不明的10歲以下兒童嚴重急性肝炎病例。3天之后的4月8日，英國報告已發現74例。值得一提的是，英國最早報告并迅速統計到更多病例的原因之一為，英國的兒科肝病服務集中在3個中心。

其中，此次發表文章的國王學院醫院（KCH）更是全球最大的兒科肝移植中心，也被業內公認為是兒童肝臟病學的起源地。

研究人員提到，16歲以下兒童中發現的血清轉氨酶大于500 IU/L的急性非A-E型肝炎的暴發已成為公共衛生當局、兒科肝臟和危重護理服務的一個重點關注。從2022年1月1日至5月16日，英國公共衛生當局報告了197例病例，中位年齡為3歲，男童女童各占一半，來自英國所有地區，有11名兒童進行肝移植(LT)。

其中，8名兒童于2022年2月至5月入住國王學院醫院（KCH）的兒科重癥監護病房(PICU)。除1例患者外，其余患者年齡均小于5歲；患兒均為白人。所有兒童出現腹部癥狀(腹瀉和嘔吐)，隨后出現黃疸，轉氨酶升高(谷丙轉氨酶ALT和谷草轉氨酶AST>2500IU/L)。另外，這些病例全血檢測腺病毒DNA陽性。

根據英國衛生安全局(UKHSA)建議，研究人員對所有患者的血液、尿液、糞便和呼吸道樣本進行了廣泛的病毒篩查。其中2例患者在發病前8周有SARS-CoV-2病史。8例患者中有6例呈SARS-CoV-2抗體陽性。不過，這些兒科重癥監護病房患者經聚合酶鏈反應(PCR)檢測均為SARS-CoV-2陰性，且均未接種新冠疫苗。?

研究人員同時指出，必須注意的是，根據英國衛生安全局4月25日發布的技術簡報，在2022年1-2月，1-4歲人群的SARS-CoV-2血清陽性率為47%，5-11歲人群的SARS-CoV-2血清陽性率為67%。目前正在等待有關這一年齡組血清流行率的最新官方消息。

這些患兒轉移至兒科重癥監護病房的主要原因是神經功能惡化（肝性腦病），伴有轉氨酶升高、乳酸水平升高和國際標準化比值(INR) 升高。所謂的肝性腦病，就是一種由于急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環分流異常所致的，以代謝紊亂為基礎的，輕重程度不等的神經精神異常綜合征。

研究人員對患者利用經顱多普勒(利用超聲波的多普勒效應來檢測顱內外血管血流動力，TCD)、頸靜脈飽和進行神經系統監測。4例TCD搏動指數異常，6例頸靜脈飽和度低(最低為25.9%)，需要干預。

為保護神經系統，干預措施包括，對這些患兒早期（PICU入院24 h內）啟動連續性腎臟替代療法(最小劑量60ml/kg/h)、進行血漿置換、使用高滲鹽水、去甲腎上腺素維持腦灌注壓、控制體溫和注射硫噴妥鈉。

所有患者均接受N-乙酰半胱氨酸治療，腺病毒陽性患者接受至少2劑西多福韋治療。

如何評估這些患兒是否需要肝移植？研究團隊使用INR>4作為列入標準。入住國王學院醫院（KCH）兒科重癥監護病房(PICU的8名兒童全部存活，其中6名需要肝移植(1名系再次移植)；2名最終不需要肝移植而存活，其中1名在6天后因臨床和生化狀況改善而從超級緊急名單上刪除，另1名患者因抗核抗體陽性接受甲基潑尼松龍治療。

移植患兒從被列入需要移植名單到進行肝移植的等待時間中位數為3天(范圍為1-6天)，兒科重癥監護病房住院時間中位數為12天(4-22天)。研究人員提到，較長的住院時間與神經保護措施的使用有關，特別是移植前和移植后的深度鎮靜。6例移植患兒肝臟的免疫組化顯示均為腺病毒陰性。

研究人員提到，對英國病例的病因調查發現，腺病毒呈陽性的發生率很高，目前數據顯示68%的檢測者呈陽性，主要樣本來自血液，最常見的是41F型。然而，文章指出，上述6例移植患兒肝臟和少數活檢的組織病理學研究并沒有證明肝細胞中有腺病毒，盡管都顯示肝細胞壞死和肝實質萎縮。

文章稱，肝細胞中缺乏腺病毒，但嚴重的肝損傷導致急性肝衰竭可能與宿主肝臟免疫系統的異常免疫反應有關。進展為肝功能衰竭的兒童肝臟免疫浸潤的詳細特征或許可以確定出，對免疫抑制(包括類固醇)作出反應從而可避免肝移植的亞組。

研究人員同時指出，外界關于此次兒童肝炎暴發與SARS-CoV-2或疫苗有關的猜測尚未得到證實。這些兒童中存在腺病毒，目前提出的一種假說則是由第二種病毒增強的SARS-CoV-2超抗原介導。同時，需要緊急肝移植的患者存在異常免疫反應（(<10%)的假說也正在研究中。

研究人員最后探討，由于供體器官數量有限，兒科危重癥護理能力緊張。因此，確定哪些患者應該被列為肝移植，哪些患者可能通過支持性治療恢復，這一點尤為重要。

他們認為，大多數患肝炎的兒童可在當地接受三級肝臟中心的專家咨詢。然而，對那些進展為急性肝衰竭的患者來說，需要接受專門的肝臟重癥護理。盡早轉診到肝移植中心、盡早發現神經系統惡化、盡早進行干預治療，以及密切的神經系統監測和保護，并與肝臟和移植方面的同事密切合作以決定這些患者的治療和移植時間，這些因素能帶來相對較好的臨床結局。

【資料圖】

國王學院醫院（KCH）的團隊最后指出，隨著我們對支持這些病例的機制的理解(特別是如果免疫介導)變得清晰，我們或許可以用重癥監護治療結合類固醇和其他免疫調節藥物來管理這些兒童。

論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-022-06765-3

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