“長新冠”與大腦神經炎癥相關：腦內小膠質細胞高度活躍

隨著全球至少數億人感染新冠病毒（SARS-CoV-2），隨之而來的“長新冠”（long Covid，新冠肺炎的長期影響）成為了另外一場大流行。疲憊、注意力難以集中、味覺嗅覺失靈，是長新冠的常見癥狀。

來自荷蘭鹿特丹大學醫學中心的最新研究顯示，長新冠患者的這些癥狀與大腦神經的炎癥水平有關。研究團隊跟蹤重要的大腦炎癥標記物，通過影像學手段證明長新冠患者存在嚴重的神經炎癥。

來自荷蘭鹿特丹大學研究團隊在論文《Long COVID is associated with extensive in-vivo neuroinflammation on [18F]DPA-714 PET》中寫道，盡管在新冠感染的急性期，新冠病毒主要影響呼吸系統，但其長期影響則主要是神經系統。最常報告的癥狀是疲勞、嗅覺喪失、味覺障礙和認知問題。即使在初始（呼吸道）癥狀相對較輕的患者中，這些癥狀也會在感染后持續數月。按照美國CDC的數據，有五分之一的新冠患者出現了長新冠癥狀。然而，人們對這些使人衰弱的癥狀及其長期影響的病理生理學知識仍然非常缺乏。

此前，尸檢組織病理學研究表明，急性新冠患者的器官（包括大腦）存在廣泛的炎癥反應。小膠質細胞活化是新冠患者大腦尸檢中發現的最常見病理，在嗅球、延髓、腦干和小腦中彌漫性小膠質細胞活化水平最高。然而，迄今為止，還沒有關于新冠患者或康復后神經炎癥的體內研究。荷蘭鹿特丹大學的研究填補了這一空白。

該研究之所以聚焦于小膠質細胞，因為這是定居在腦內的吞噬細胞，在炎癥刺激下，其抗原性增強，形態伸展，功能活躍。有炎癥發生時，小膠質細胞能迅速增殖，增加或重新表達MHC抗原，遷移并變化成吞噬細胞樣形態（阿米巴樣）同時爆發性分泌大量細胞因子和細胞毒性物質。

小膠質細胞在腦內各部分均有分布，在灰質中的數量比在白質中的多5倍。海馬、嗅葉和基底神經節的小膠質細胞比丘腦和下丘腦的多，而腦干與小腦中最少。小膠質細胞廣泛認為是中樞神經系統內的主要免疫效應器，參與諸如HIV腦病、帕金森病、阿爾茲海默病（老年癡呆癥），多發性硬化等人神經系統紊亂疾病。

該研究采用了正電子發射斷層掃描(PET)觀察了長新冠患者大腦中的[18F]DPA-714水平，從而評估了患者大腦神經中小膠質細胞激活炎癥。[18F]DPA-714是PET示蹤劑，是一種高親和力轉運體蛋白（TSPO，一種在腦中活化的小膠質細胞和巨噬細胞中表達的線粒體外膜蛋白，作為神經炎癥標志物）配體。[18F]DPA-714可用于評估各種神經炎癥模型和腦腫瘤模型中的炎癥特異性成像。

荷蘭鹿特丹大學研究中的第一名長新冠患者是50多歲的荷蘭女性，感染前身體健康、全職工作并過著充實的生活。她于2020年12月核酸檢測陽性，在感染的急性期，她沒有住院，也不需要治療。自從感染以來，她出現了嚴重的疲勞、注意力不集中、嗅覺喪失和嗅覺異常、頭痛和一些視力問題。她的癥狀使她無法工作，她癥狀一直持續至今，也就是感染后15個月。

研究中的第二名長新冠患者一名60多歲的荷蘭男性，感染SARS-CoV-2之前身體健康、全職工作。他于2020年3月核酸檢測陽性。在SARS-CoV-2感染的急性期，他在護理病房住院了15天。10天后，他因呼吸問題住進重癥監護室（ICU），時間為一天。在住院期間，他接受了標準藥物治療。自感染以來，他患有嚴重的疲勞和注意力不集中，并且無法工作。盡管此后情況有所改善，但他的癥狀一直持續至今，也就是感染后24個月。

研究者對2名長新冠患者進行了動脈血樣動態60分鐘[18F]DPA-714PET掃描。為了評估示蹤劑代謝，研究者將兩名長新冠患者血液中的[18F]DPA-714代謝物與所有其他可用受試者的血液中的代謝物進行了比較。他們評估了全血中的活性濃度，校正了來自動脈血樣本的注射活性和示蹤母體分數。

研究發現，長新冠患者1在所有腦區的[18F]DPA-714結合嚴重升高。其2T4k_VB模型獲得的全腦灰質定量BPND(=k3/k4)相對于健康對照受試者平均增加了121%。長新冠患者2的[18F]DPA-714結合也升高了，從2T4k_VB模型獲得的全腦灰質BPND(=k3/k4)相對于健康對照受試者平均增加79%。

研究者還對2名研究對象進行了神經心理學問卷測試。患者1有語言記憶缺陷、持續注意力輕度受損、存在嚴重疲勞和注意力問題以及嚴重的功能障礙。患者2有視覺建設性缺陷、持續注意力波動、疲勞、嚴重的注意力問題和嚴重的功能障礙。

這次荷蘭鹿特丹大學的研究為長新冠患者的神經系統疾病發生機制補上了重要的一環。之前的研究多為現象性研究，比如2021年9月，國際頂級醫學期刊BMJ（《英國醫學雜志》）的一項研究顯示，在148名重癥監護病房住院患者及后續跟蹤中發現，73%的患者患有譫妄。上述研究由美國密歇根大學醫學院、紐約醫學院等團隊聯合完成。該研究的通訊作者、密歇根大學醫學院麻醉科的醫學博士Phillip Vlisides表示，譫妄患者往往病情更嚴重，伴有更多的高血壓和糖尿病等并發癥，而且似乎也有更嚴重的COVID-19相關疾病。

譫妄是一種嚴重的精神狀態紊亂，患者通常感到困惑、激動和無法清晰思考。值得一提的是，自COVID-19大流行以來，主要的神經系統并發癥，如腦病、中風、癲癇和共濟失調均已觀察到。

早在2020年4月，澎湃新聞（www.thepaper.cn）曾報道，華中科技大學同濟醫學院聯合美國圣約瑟夫醫院的研究團隊在頂級期刊《美國醫學會雜志》（JAMA）在線發表了首份詳細揭示新冠病毒影響神經系統的文章。當時研究中214名患者有超過三成（36.4%）出現神經系統癥狀。

關鍵詞： 小膠質細胞