對(duì)不明原因兒童肝炎上抗病毒藥物？美國(guó)CDC交流會(huì)引發(fā)爭(zhēng)議

目前全球不明原因兒童急性肝炎病例已報(bào)告至少460例這種病例，其中12例死亡，數(shù)十人需要肝移植。

大多數(shù)患兒早期出現(xiàn)胃腸道癥狀，隨后發(fā)展為黃疸，在某些情況下還會(huì)出現(xiàn)急性肝功能衰竭。令科學(xué)家困惑的是，這些患兒中未發(fā)現(xiàn)甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。目前的數(shù)字可能只是冰山一角，因?yàn)樵S多國(guó)家剛開始加強(qiáng)對(duì)這種不明原因兒童急性肝炎病例的監(jiān)測(cè)。

美國(guó)疾控中心（CDC）當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月19日針對(duì)臨床醫(yī)生召開了一場(chǎng)題為“不明原因兒童急性肝炎腺病毒檢測(cè)和臨床建議”的電話/網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)。

雖然美國(guó)疾控中心進(jìn)行了免責(zé)聲明，但研討會(huì)的內(nèi)容仍然引發(fā)了臨床界和病毒學(xué)家的批評(píng)。主要的批評(píng)包括：繼續(xù)大量討論腺病毒感染作為不明原因兒童急性肝炎第一大原因，大篇幅介紹腺病毒，并給出腺病毒檢測(cè)指導(dǎo)，但完全沒(méi)有建議對(duì)可能的病例做血清的新冠抗體檢測(cè)。同時(shí)，在無(wú)法確定是腺病毒導(dǎo)致急性肝炎的情況下，在病例分享時(shí)提到使用抗病毒藥物西多福韋。

對(duì)健康人群來(lái)說(shuō)，腺病毒腺自限性疾病，會(huì)導(dǎo)致呼吸道、腸胃或者結(jié)膜炎癥。而嚴(yán)重到可以導(dǎo)致急性肝功能衰竭甚至死亡的情況，在免疫系統(tǒng)正常的人群中從未見到過(guò)。只有在在免疫力嚴(yán)重缺陷人群中，比如接受器官移植、化療的人身上，腺病毒才可能導(dǎo)致肝衰竭。

瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)新發(fā)傳染病中心負(fù)責(zé)人Isabella Eckerle質(zhì)疑：患有急性肝炎的兒童肝活檢中未檢測(cè)到腺病毒。如果是腺病毒導(dǎo)致的，則肝臟應(yīng)該有腺病毒相關(guān)的病理學(xué)體現(xiàn)。患兒的肝臟中復(fù)制的病毒應(yīng)該隨處可見：血漿、血清、活檢中都有，而不是大部分患兒只在全血中能檢測(cè)到。

事實(shí)上患兒的腺病毒Ct值都比較高，意味著病毒載量相對(duì)較低，這也就是為何只有部分患兒能夠?qū)ο俨《具M(jìn)行腺病毒基因片段檢測(cè)，查出是腺病毒41型。而沒(méi)有一例的病毒載量高到足以做腺病毒全基因組檢測(cè)。

CDC研討會(huì)上的第一位演講者是美國(guó)阿拉巴馬州公共衛(wèi)生部門的傳染病主管、流行病學(xué)家L. Amanda Ingram。他介紹了阿拉巴馬州的12例不明原因兒童急性肝炎病例的情況。在教學(xué)環(huán)節(jié)，他的提問(wèn)引發(fā)了質(zhì)疑。

這名阿拉巴馬州衛(wèi)生官員出的題目是：以下哪種病毒是阿拉巴馬州病例中未曾檢出的？5個(gè)選項(xiàng)分別是：腺病毒、冠狀病毒OC43、輪狀病毒、新冠病毒、以上所有。答案是D，新冠病毒。

然而阿拉巴馬州患兒只是入院時(shí)進(jìn)行鼻咽拭子核酸檢測(cè)陽(yáng)性，在沒(méi)有做血清學(xué)新冠抗體檢測(cè)的情況下，不能排除之前已感染新冠病毒的可能性。對(duì)此美國(guó)加州內(nèi)科醫(yī)生、加州大學(xué)歐文分校博士、胃腸病學(xué)和肝病學(xué)家Farid Jalali表示，“這是美國(guó)CDC關(guān)于不明原因兒童急性肝炎的教學(xué)環(huán)節(jié)。這是告訴你：美國(guó)CDC內(nèi)部存在嚴(yán)重的傾向性，他們是在拿重病兒童的生命開玩笑。”

事實(shí)上，國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學(xué)》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上最新的文章便提出，不明原因兒童急性肝炎可能與之前感染新冠病毒后的超級(jí)抗原機(jī)制有關(guān)。

上述文章稱，兒童感染新冠病毒可導(dǎo)致體內(nèi)病毒庫(kù)形成。具體來(lái)說(shuō)是新冠病毒在兒童胃腸道中的持續(xù)存在可導(dǎo)致病毒蛋白在腸道上皮細(xì)胞中反復(fù)釋放，從而引起免疫激活。這種反復(fù)的免疫激活可能是由新冠病毒的刺突蛋白中超抗原基序介導(dǎo)的，該基序與葡萄球菌腸毒素B相似，能觸發(fā)廣泛和非特異性的T細(xì)胞激活。這種超抗原介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活已被認(rèn)為是引起兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）機(jī)制。

所謂超級(jí)抗原（super antigen，SAg）是一類只需極低濃度（≤10的-9次M）即可激活大量的T細(xì)胞克隆、產(chǎn)生極強(qiáng)免疫應(yīng)答的物質(zhì)。超抗原與普通抗原相比，不需要常規(guī)的細(xì)胞內(nèi)抗原提呈，無(wú)MHC限制性。

超級(jí)抗原按照活化細(xì)胞的不同，可分為T細(xì)胞超級(jí)抗原和B細(xì)胞超級(jí)抗原，又按照其來(lái)源不同分別將T、B細(xì)胞超級(jí)抗原分為內(nèi)源性超（病毒型）抗原和外源性（細(xì)菌型）超抗原。

在此前的兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征中也曾報(bào)道過(guò)急性肝炎，但未調(diào)查其他病毒的合并感染。研究者分析稱，最近的不明原因兒童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患兒在腸道中出現(xiàn)了病毒庫(kù)后又感染了腺病毒。

具體來(lái)說(shuō)，如下圖所示：腺病毒（AdV）增強(qiáng)新冠病毒超級(jí)抗原介導(dǎo)的嚴(yán)重急性肝炎的病理學(xué)示意圖。

腺病毒（AdV）增強(qiáng)新冠病毒超級(jí)抗原介導(dǎo)的嚴(yán)重急性肝炎的病理學(xué)示意圖。

在感染新冠病毒后，病毒庫(kù)可能會(huì)隨著時(shí)間的推移導(dǎo)致反復(fù)的超級(jí)抗原介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活，如多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）。如果存在此類病毒庫(kù)，并且兒童隨后感染了腺病毒（AdV），這種超抗原介導(dǎo)的影響可能會(huì)更加明顯，并可能導(dǎo)致免疫異常，如最近報(bào)告的急性重度肝炎，這就是為什么在這些病例中應(yīng)該調(diào)查這種免疫病理學(xué)的證據(jù)。

然而，在CDC的分享會(huì)上并沒(méi)有多少關(guān)于患兒血清新冠抗體調(diào)查的內(nèi)容，也無(wú)從談起探討新冠感染后的超級(jí)抗原機(jī)制。倫敦瑪麗女王大學(xué)流行病學(xué)家Deepti Gurdasani質(zhì)疑稱，“不得不說(shuō)，看到最近 CDC 關(guān)于兒童暴發(fā)性肝炎的報(bào)告，我感到非常驚訝。 在腺病毒問(wèn)題上討論了這么多，順便提到了新冠血清學(xué)調(diào)查（但尚未完成）。沒(méi)有一次肝臟活檢發(fā)現(xiàn)腺病毒，但兒童接受了抗病毒藥物治療。”

在CDC的分享會(huì)上，得克薩斯兒童醫(yī)院助理教授Elizabeth A. Moulton提到了對(duì)部分美國(guó)患兒使用了抗病毒藥物西多福韋。

可查資料顯示，西多福韋為開環(huán)核苷酸類似物,是抗巨細(xì)胞病毒(CMV)新藥。對(duì)其他皰疹病毒,如I型和II型單純皰疹病毒(HSV-I、HSV-II)、水痘-帶疹病毒(VZV)、E-B病毒、皰疹6型病毒(HHV-6)、腺病毒及人乳頭瘤狀病(HPV)有很強(qiáng)的活性。

“從我作為臨床病毒學(xué)家的角度來(lái)看，有許多方面反對(duì)腺病毒導(dǎo)致急性肝炎的原因。”Eckerle說(shuō)，這對(duì)治療具有重要意義。為什么？這意味著到底應(yīng)該用抗病毒療法還是免疫抑制療法（例如皮質(zhì)醇），這兩種療法會(huì)對(duì)患者的臨床結(jié)局帶來(lái)截然不同的影響。

如果是考慮到新冠病毒超級(jí)抗原，則應(yīng)該采用激素類的免疫抑制療法。事實(shí)上，兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)期刊《JPGN REPORTS》最新的5月刊報(bào)道了一例罕見的健康女童感染新冠后癥狀輕微但隨后出現(xiàn)急性肝衰竭的病例。美國(guó)辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心、辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)生就是采用用采用靜脈注射甲基潑尼松龍從而避免肝移植的。

Gurdasani表示，即使退一步說(shuō)，假設(shè)腺病毒在這里發(fā)揮了作用，考慮到肝臟中沒(méi)有腺病毒，這不是更有可能仍然是感染后的炎癥反應(yīng)嗎？治療不應(yīng)該針對(duì)這個(gè)嗎（采用免疫抑制）？

“如果美國(guó)CDC不想在這些情況下向我們提供患兒血清學(xué)SARS-CoV-2抗體數(shù)據(jù)，那也行，”Jalali說(shuō)，“但是請(qǐng)停止宣傳‘腺病毒肝炎’+西多福韋作為治療的錯(cuò)誤假設(shè)。 這是瀆職。”

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