讀懂免疫｜賽諾菲疫苗全球事業部副總裁：新冠前疫苗革命已悄然發生

免疫學之父愛德華·詹納創立近代疫苗學180多年后的1979年10月，世界衛生組織（WHO）在肯尼亞首都內羅畢宣布“全世界已經消滅了天花”。作為最古老的傳染病之一，天花困擾人類至少3000年。而僅在20世紀，這一疾病就奪去了全球3億人的生命。?

免疫學之父愛德華·詹納，其貢獻更在于通過試驗證明接種牛痘后再人為讓受試者感染天花病毒但不會致病。

2020年5月，當另一場新發傳染病——COVID-19正在席卷全球之際，世衛組織將消滅天花視作“戰勝COVID-19和其他疾病的希望之源”。世衛組織總干事譚德塞博士說道，人類戰勝天花一事提醒人們，“由于全世界展現出空前的團結互助，并且擁有安全有效的疫苗，世界得以擺脫了天花。團結加科學等于解決方案！”

“疫苗前時代，傳染病的發病率和病死率都很高。一種嚴重的傳染病甚至可能改變一個民族、一個國家甚至整個人類歷史的走向。”法國制藥巨頭賽諾菲的疫苗全球事業部執行副總裁Thomas Triomphe在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者專訪時感慨，試想一下，如果沒有疫苗，有多少兒童將不能成年？如果沒有疫苗，如今的世界又將會是什么樣子？

作為1918年H1N1流感大流行之后最為嚴重的公共衛生威脅，COVID-19大流行已造成全球超5億人確診感染，累計報告的死亡病例也已超過600萬人。如何看待疫苗，也史無前例地成為了所有人的一門“必修課”。

1918大流感

2004年加入賽諾菲的Triomphe可以算是疫苗領域的一名“老兵”。他曾是賽諾菲流感-肺炎戰略規劃部的全球負責人，也曾負責規劃設計疫苗業務的路線圖；而作為三個孩子的父親，他也像其他所有的父母一樣，擔憂孩子們遭遇來自疾病的威脅。

“在我女兒只有幾個月大的時候，因感染呼吸道合胞病毒(RSV)需要住院治療，看著自己的孩子連呼吸都十分掙扎，我相信這種無助感沒有哪一個父母希望面對。”談及賽諾菲和阿斯利康正在聯合開發的能為所有嬰兒預防呼吸道合胞病毒感染的長效單克隆抗體nirsevimab時，Triomphe的感觸遠比單純的商業期望復雜。

他強調，通過免疫接種來預防傳染病及有可能產生的并發癥有助于減輕一個國家衛生系統的經濟負擔，比如每年的流感季中，流感疫苗能讓人們最大程度遠離流感的侵擾。此外，制定良好的免疫規劃也能讓各國以最佳的方式快速應對新疫情或大流行病。

然而，無論是賽諾菲還是全球其他疫苗行業參與者，進步的空間始終存在。“在新冠疫情爆發前，一場疫苗革命就已經悄然開始，而新冠疫情恰恰加速了這一進程。”正如公眾深刻感受到的，此前仍處 “萌芽”階段的mRNA新技術已成了“綜合疫苗開發工具箱”中的一項關鍵技術。

Triomphe認為，疫苗領域涌現的創新在未來會重塑人類健康保護的格局。

賽諾菲疫苗全球事業部執行副總裁Thomas Triomphe。

每年四月的最后一周是“世界免疫周”，今年的主題是“人人長壽（Long Life For All）”，代表了每個人都有機會過上充實的生活，可以自由地追尋幸福的愿景和雄心。要實現這樣的愿景并不容易，“我們深知，只有在疫苗的保護下，人們才能夠聚焦于未來，疫苗保護我們每個人免受各種疾病帶來的負擔。”Triomphe表示。

實際上，對于科學家們來說，他們通常有著天然的動機，想要去尋找新的科學技術治療和預防疾病。而生命健康領域的公司，往往由這些科學家們一手創立。

“100多年來，我們開發的疫苗幫助所有年齡段人群預防疾病，降低傳染病感染的嚴重程度。我們不斷探索傳染病感染背后的機制，針對每種病原體設計特定的疫苗，以幫助人類戰勝各類傳染病。”追溯賽諾菲疫苗的歷史，可以看到路易·巴斯德、約翰·菲茨杰拉德、理查德 ?斯理這樣的疫苗先驅的身影。

近代微生物學奠基人、狂犬疫苗發明者路易·巴斯德。

談及疫苗在長達兩個多世紀中的作用，Triomphe表示，疫苗前時代，傳染病的發病率和病死率都很高。一種嚴重的傳染病甚至可能改變一個民族、一個國家甚至整個人類歷史的走向。而在疫苗時代，這樣的威脅被大幅降低。

除天花之外，他以另一種有望消除的傳染病脊髓灰質炎（即小兒麻痹癥）為例，在過去的30年里，脊灰疫苗讓超過1800萬人免于癱瘓或死亡。“我們正在與國際社會合作，努力消滅脊髓灰質炎。過去20年，全球11億多兒童接受了免疫接種，每年挽救多達300萬人的生命，并幫助將兒童死亡率降低了一半。”

據世衛組織數據，脊髓灰質炎目前僅在阿富汗和巴基斯坦兩個國家流行。

可預防疾病的邊界在21世紀里不斷拓展，而對包括賽諾菲這樣的疫苗巨頭來說，“還有很多進步的空間。”Triomphe指出一點，在新冠疫情暴發之前，一場疫苗革命就已經悄然開始，而新冠疫情恰恰加速了這一進程。

這場疫苗革命包括，mRNA等新技術正在為我們的預防醫學工具箱添加新的工具。談到COVID-19大流行中的mRNA這匹“黑馬”，Triomphe表示，mRNA疫苗可以讓細胞直接產生病毒或細菌的“模擬物”，這些“模擬物”會被免疫系統識別、激活，從而人體可以抵御未來真正的疾病感染。“人體細胞內的DNA就像一支傳世佳作的樂譜，作曲十分出色，但是需要指揮家來將其轉換為優美的音樂，而mRNA恰好是這樣一位指揮大師。”

在新冠疫苗領域，賽諾菲與葛蘭素史克已在歐洲為雙方聯合開發的第一代新冠疫苗尋求監管部門的批準。相關研究數據表明，其作為通用加強針，針對所有目前獲批的新冠疫苗平臺均能提高中和抗體水平。兩家公司將在未來幾周內向美國FDA與其他全球監管機構提交最終申請。

Triomphe也樂見mRNA技術被應用于新冠疫苗。他表示，“在新冠疫情大流行前已經出現的這項技術，現在成為了一項非常及時且廣受歡迎的解決方案。在新冠疫情的大背景下，對mRNA技術的廣泛關注和大規模投資都加速了它的成功。”

Triomphe同時提到，mRNA技術目前仍處于起步階段，還需要進一步提升才能應用于常規疫苗的接種，“特別是其在熱穩定性和耐受性上等方面需要進行改進。”

值得關注的是，2021年8月，賽諾菲 以總計約32億美元收購了臨床階段mRNA治療公司Translate Bio。兩者合作則在更早之前，2018年6月，賽諾菲和Translate Bio達成研發合作協議，開發mRNA疫苗；這一協議在2020年進一步擴大，以解決目前和未來可能出現的多種疾病。

2021年6月底，賽諾菲還創建了新的mRNA疫苗卓越中心，并宣布將每年投資約4億歐元。“這不僅將加速我們mRNA疫苗產品組合的研發，同時還將對采用成熟技術開發的新疫苗帶來更多助力。”Triomphe認為，雖然mRNA技術還無法成為所有疾病的解決方案，但將其轉化為常規疾病預防手段，可能會對許多未滿足的公共衛生需求產生巨大影響。

“如今，它已成為我們‘綜合疫苗開發武器庫’中的一項關鍵新技術，有望在未來重塑健康保護的格局。”對賽諾菲而言，mRNA技術將和其他包括滅活疫苗、多糖疫苗、重組疫苗、亞單位疫苗、病毒載體疫苗等已有平臺協同發展。

Triomphe透露，在疫苗研發方面，預計到2025年，賽諾菲將針對10種候選疫苗開展人體臨床試驗，其中6種將利用mRNA技術。

mRNA疫苗原理

mRNA技術平臺的創新是疫苗新技術的重要發展方向之一。從疫苗的研發、生產到接種，Triomphe認為新的技術貫穿始終，“技術是為了實現目標的有效方法。”

瞄準哪些領域進行布局，本身就是一門“創新學問”。“我們會優先考慮那些能夠成功為世界各地的人們帶來同類首創或同類最優的新疫苗領域。”

對賽諾菲的疫苗業務來說，流感是一個重要布局領域。2021賽諾菲財報顯示，去年全年疫苗事業部銷售額為63.23億歐元，和2020年同期相比增長6.8%，其中流感疫苗銷量達到創紀錄水平。“每年，我們為全球提供超過2.5億劑的流感疫苗，而流感是我們正在加速開發下一代疫苗的一個重要領域。”

據悉，賽諾菲在2022年將啟動四價流感mRNA候選疫苗的臨床研究。“在流感mRNA疫苗領域，我們始終牢記，新型流感疫苗的耐受性和熱穩定性必須等于或優于現有疫苗。”Triomphe談道，在下一代流感疫苗的開發中，賽諾菲的目標是提供保護效力高于現有疫苗的產品，這意味著需要對流感以外的疾病提供保護，降低得流感后的其他嚴重疾病的患病風險，例如因心梗、肺炎或中風而住院。

實際上，60歲以上老年人群體中，這樣的需求尤其迫切。整體而言，老年人是流感預防的重點人群，這類人群免疫系統較弱，除易感染外常伴有慢性病。此前也有研究顯示，即使在健康的成年人中，流感感染后心梗發作的可能性也是未感染時的10倍。

“接種流感疫苗是預防流感及其并發癥的最佳公共衛生措施，但是研究表明，因老年人免疫系統較弱，傳統流感疫苗對老年人的保護效果不如其他年齡組人群。為此，賽諾菲在過去十年中一直在開發并推出新型流感疫苗。” Triomphe介紹道，“例如，我們使用了全新的重組技術以制備一種差異化的疫苗，這種技術可以更好地匹配抗原與流行毒株。”據悉，與標準劑量四價流感疫苗相比，重組四價流感疫苗的抗原含量是其3倍，在50歲及以上人群，預防PCR確診的流感相對效力提高了30%，該疫苗已于去年4月在中國香港獲批。

在中國，由流感導致的呼吸道超額死亡病例中，60歲以上老年人群占了80%。 Triomphe 表示，“目前在全球范圍內，越來越多的增強型流感疫苗正被廣泛使用，它們可以更好地保護老年人群免受流感侵襲。”

除流感之外，賽諾菲還在呼吸道合胞病毒、痤瘡、衣原體感染等這些未被滿足的新領域布局。Triomphe以呼吸道合胞病毒為例說，60多年以來，很多疫苗生產廠家都在研發呼吸道合胞病毒的預防手段，但卻鮮有突破。

呼吸道合胞病毒是世界范圍內引起嬰兒和幼兒急性下呼吸道感染（LRTI）最常見的病毒病原體。它也是造成所有嬰兒住院的首要原因，大多數呼吸道合胞病毒相關住院病例發生在足月出生的健康嬰兒中。2015年，全球新發與呼吸道合胞病毒相關的下呼吸道感染病例約3300萬例，導致320多萬患者住院，約6萬名5歲以下兒童在院內死亡。

《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）公布了一項評估nirsevimab的3期試驗的陽性結果。

今年3月，權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）公布了一項評估nirsevimab的3期試驗的陽性結果，nirsevimab由賽諾菲和阿斯利康合作開發，系首個僅需注射一劑就能為所有嬰兒提供呼吸道合胞病毒預防性保護的在研長效單克隆抗體。

數據顯示，與安慰劑相比，nirsevimab將呼吸道合胞病毒引起的需治療LRTI的就診率（包括住院）降低了74.5%。這一數據表明了nirsevimab將有望為所有嬰兒提供安全有效的呼吸道合胞病毒免疫保護，填補這一病毒防治領域的空白。?

目前nirsevimab已在全球30多個國家開展了臨床研究，且被列入多個權威監管機構的加速開發資格。Triomphe介紹，“在中國，該預防方案不僅被中國藥監局審評中心納入突破性治療藥物程序，針對中國健康嬰兒的三期臨床研究也已啟動。”中國目前尚無任何有效預防和治療呼吸道合胞病毒相關疾病的藥物上市。

Triomphe總結稱，在研發過程中，影響疫苗成功的因素有很多，“但疫情大流行中的經驗已經表明，當我們優先考慮疾病預防，并不斷加碼創新投資時，我們總能找到解決重大公共衛生挑戰的方法。”

Triomphe同時提醒，在COVID-19大流行下，我們需要警惕其他傳染病“免疫計劃”或被打破的風險。

他強調，基礎免疫覆蓋率高的許多傳染病也具有很高的傳染性和致病性。以百日咳為例，自從上個世紀70年代早期百白破疫苗廣泛應用于臨床以來，百日咳得到了有效控制。“近年來，由于疫苗免疫效力持久性不足或疫苗接種不及時、疫苗接種免疫策略差異、診斷標準的改進及監測系統的完善等因素，許多國家已經出現‘百日咳再現’現象 。一方面，現有免疫策略需要完善，另一方面，一旦百白破這樣的基礎疫苗不能及時接種，兒童會被再次置于感染的風險中。”

再比如流感疫苗，實際上，新冠疫情高峰期間，全球大多數地區隔離措施嚴格，流感也同時處于低水平流行。Triomphe認為，這也使得人群的預存免疫力降低，這就可能為流感的新一輪暴發埋下隱患，再疊加很多地區取消了社交限制，這就更容易在未來引發更嚴重的流感爆發。“所以在每年流感節到來前接種流感疫苗至關重要。”

值得關注的是，除未被滿足的疾病領域、新的技術平臺，賽諾菲的疫苗創新鏈條還延伸至推動疫苗生產革命的EVF（Evolutive Vaccines Facilities）工廠。

概括而言，EVF即運用數字化來賦能疫苗生產。“旨在跨多個疫苗與生物平臺（包括酶和單克隆抗體）實現更敏捷、更靈活的生產制造，并最大限度地減少我們對環境的影響。EVF可以同時生產多種疫苗成分，既可以用于單一品種疫苗，也可以用于更復雜的聯合疫苗。”Triomphe介紹，賽諾菲在五年內投資9億歐元建立兩座EVF工廠，一座位于法國的索恩河畔訥維爾，另一座位于新加坡，預計分別將于2025年底和2026年初完工。

Triomphe認為，EVF工廠在加速產能擴張和適應全球疫苗需求變化方面更具潛力。其舉例稱，過去，每座疫苗工廠通常會聚焦于某一種疾病，打造自身的技術或工藝。如果從一種疫苗轉向生產另一種疫苗，一般需要幾個月的時間來進行調整。“而通過EVF工廠，大約只需要12天時間。”

對任何一個行業來說，中國市場都是不容忽視的。這對于賽諾菲也不例外。從賽諾菲2021年財報來看，中國區收入27.20億歐元，同比增長7.9%。

今年也恰好是賽諾菲進入中國40周年，從免疫視角來看，“我們親眼見證了中國的免疫接種發生著可喜的變化。”中國自1978年起實施國家免疫規劃，2007國家免疫規劃擴大范圍，從“4苗防6病”擴大到“14苗防15病”。其中包括了乙肝疫苗、卡介苗、脊灰滅活疫苗、脊灰減毒活疫苗、百白破疫苗等。

在Triomphe的觀察中，一方面，中國免疫規劃的范圍在不斷擴大；另一方面，對于沒有納入免疫規劃的疾病與疫苗，中國各個地方也在作探索與嘗試，“如北京市和深圳市分別于2007和2017年起，由地方政府財政出資為老年人、中小學生免費接種流感疫苗，以及部分城市鼓勵適齡年輕女性接種HPV疫苗。”這些舉措都將有效提升易感人群接種率，對中國社會整體的預防保護力有著積極影響。

“賽諾菲將中國視為重要的戰略市場之一，我們將繼續通過多維度的疫苗創新舉措，為中國公眾帶來前沿的疾病預防解決方案。”Triomphe表示，“我們希望通過加速引入創新技術和預防手段，滿足中國百姓多樣化的健康需求，縮短疫苗‘時差’；此外，我們將持續加大在中國的投入，推動疫苗全鏈路創新升級，助力中國公共衛生事業的發展。”

仍舊以流感為例，相比于發達國家，中國全人群流感疫苗年接種率極低，不足5%。中國疾控中心研究也顯示，60歲以上老年人流感疫苗接種率僅為4.3%，醫務人員不到15%。世衛組織的建議則是，各國將推薦老年人群的流感疫苗接種率目標設定為75%，中國目前顯然還有很大的差距。

Triomphe認為，中國的接種率偏低可能有多方面原因：例如成人疫苗接種服務體系有提升空間，傳統技術路線疫苗生產周期較長，公眾對于流感危害及疫苗的價值認識不足等。

Triomphe表示，未來，賽諾菲在中國市場的多維度疫苗創新舉措包括，第一，致力加速引進更多創新技術和預防手段。比如有望成為全球首個可廣泛用于嬰幼兒預防呼吸道合胞病毒感染的免疫預防方案，以及全球首個獲批的重組四價流感疫苗等。

第二，推進中國公共衛生能力建設。“賽諾菲也在積極與中華預防醫學會、北京大學等機構積極尋求合作，共同探索預防免疫新思路，進一步提升醫務人員專業能力，助力中國公共衛生專業能力提升和體系升級，提升呼吸道傳染病檢測能力等。”

第三，積極帶動中國疫苗產業全鏈路創新。“我們不斷推動產、學、研、用之間的合作創新，以積極有為、創新引領的姿態，攜手各界尋求疫苗創新最優解。”Triomphe舉例，這方面的措施包括和合作伙伴合作，加強數字化疫苗科普及公眾教育，探索無人接種艙等疫苗接種創新解決方案，助力提升疫苗的可及性等。

第四，將繼續積極參與粵港澳大灣區建設，推動實施多項創新舉措。包括打造中國城市免疫規劃策略樣板、構建高規格疫苗領域國際學術交流平臺、持續建設大灣區國際疫苗創新中心等。

值得一提的是，2019年11月6日，在中法兩國元首的見證下，深圳市政府和賽諾菲在北京人民大會堂簽署了《疫苗創新戰略合作諒解備忘錄》，雙方將充分發揮各自比較優勢，共同推進疫苗創新戰略合作項目。根據諒解備忘錄，賽諾菲計劃未來10年進一步加大投資力度以推進其疫苗創新項目，試點疫苗政企合作機制，打造中國城市免疫規劃策略樣板，建立疫苗創新中心，打造高級別國際疫苗高峰論壇等。

兩年之后的2021年12月4日，大灣區國際疫苗創新中心在深圳落成。Triomphe表示，“作為中國首個國際疫苗創新中心，其誕生在全球層面也是非常創新的舉措，為中國與全球疫苗創新合作搭建了橋梁。”

Triomphe評價稱，中國免疫規劃政策取得了舉世矚目的成就，“最直接的證據在于人均預期壽命的延長以及各種疾病患病率的下降。”從嚴重威脅中國兒童身體健康的脊髓灰質炎，到百日咳、乙肝等疾病預防，“都佐證了中國的防疫決心與整體水準。”

“一分預防勝過十分治療。而疫苗的價值不僅在于它預防了某種特定的疾病，還在于它對個人、家庭、社會帶來的積極的、長遠的影響。”Triomphe最后如是表示。

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