中國生命科學研究新突破：化學小分子完整逆轉人體細胞“發育時鐘”

如何逆轉細胞命運？這個問題在科學界已經研究了幾十年之久，然而截至目前，科學界仍在尋求一種更為簡單、精準、安全并可以應用于臨床的技術。?

北京時間4月13日23時，頂級學術期刊《自然》（Nature）在線發表了北京大學博雅講席教授、干細胞研究中心主任鄧宏魁團隊的一項最新研究，題為“化學重編程人類成體細胞為多能干細胞”（ Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells）。這項突破性研究成果首次在國際上報道了使用化學小分子誘導人成體細胞轉變為多潛能干細胞，實現了人體細胞發育過程的“大逆轉”。

鄧宏魁在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者專訪時表示，“我們一直在追求一種更加簡單、精準和可控的方法，不涉及任何復雜操作，僅僅在細胞培養基中添加一些特定的外源化學小分子，就能控制細胞的特性，甚至逆轉發育特征。”他認為，這種“最簡單”的操控細胞命運的方式，卻可以帶來質的飛躍。

渦蟲、蠑螈等低等動物擁有超強的再生能力，而人在進化過程中喪失了這種能力。顯而易見的一點是，在老齡化日趨嚴重的當下，“一個關鍵的社會問題是我們能不能實現健康的老齡化？”包括鄧宏魁在內的該領域科學家認為，提升人的再生能力，能為解決衰老過程引起而目前傳統醫學不能解決的重大疾病提供一種新的手段。

該領域朝著這一目標的嘗試已經歷了幾十年。上世紀60年代，英國科學家約翰·戈登（John Gurdon）在爪蟾中開發了細胞核移植技術；1997年，英國Roslin研究所的伊恩·維爾穆特（Ian Wilmut）團隊利用該技術制備了克隆羊“多莉”，證明了哺乳動物高度分化的體細胞可以被逆轉為早期胚胎的初始狀態，并獲得了發育為整個動物個體的能力。2006年，日本科學家山中伸彌（Shinya Yamanaka）報道了使用轉基因的方式可以將小鼠成體細胞重編程為多潛能干細胞，被稱為誘導多潛能干細胞（iPS細胞）。

鄧宏魁等人的化學重編程方法是繼上述“細胞核移植”和“轉錄因子表達”之后的新一代的、由我國自主研發的人多潛能干細胞制備技術，同時解決了我國干細胞和再生醫學的發展中底層技術上的“瓶頸”問題。

鄧宏魁團隊在細胞重編程和干細胞研究領域深耕了十幾年。此前的2013年，其團隊在頂級學術期刊《科學》（Science）發表了一項原創性的研究成果，即不依賴細胞內源物質，僅使用外源性化學小分子就可以逆轉細胞命運，將小鼠的體細胞重編程為多潛能干細胞（CiPS細胞）。將類似的方法推衍到人類細胞上，他們又整整走了9年時間。

經過長期堅持和探索，鄧宏魁團隊突破了人類成體細胞化學重編程的瓶頸問題。破題思路仍然來源于低等動物，“它們是怎么實現再生的？”鄧宏魁談到，團隊回到了這一本質問題。蠑螈等低等動物在受到外界損傷后其體細胞會自發的改變本身的特性，進而通過被稱為“去分化”的過程獲得一定的“可塑性”，借助這一可塑的中間狀態從而實現肢體的再生。?

研究團隊假設，重新建立這種可塑狀態是小分子解鎖人類體細胞“身份”，并允許生成人多潛能干細胞的關鍵。受此啟發，研究團隊把工作主要分成了兩個步驟。“第一步不是實現多潛能干細胞，而是去模擬低等動物這條路，如果第一步實現了，后面一步實現多潛能干細胞可能就很容易了。”在鄧宏魁看來，第一步是真正具有跨越意義的一步，“這或可以真正打開人類再生醫學的大門。”

沿著上述思路，研究團隊進行了大量化學小分子的篩選和組合，最終發現高度分化的人成體細胞在特定的化學小分子組合的作用下，同樣可以發生類似低等動物中去分化的現象，并獲得具有一定可塑性的中間狀態。在此基礎上，研究團隊最終實現了人CiPS細胞的成功誘導。

總體而言，他們通過創造一個中間的可塑性狀態來實現人類體細胞的化學重編程，并獲得了和胚胎干細胞高度相似的人CiPS細胞。整個化學重編程軌跡分析揭示了早期中間塑性狀態的產生，在此過程中發生化學小分子誘導的細胞去分化現象。比對分析發現，該過程與蠑螈肢體再生的去分化過程相似，激活了與發育和再生相關的關鍵基因。

更重要的是，研究團隊還發現了調控這一類再生過程和細胞可塑性的關鍵信號通路，即JNK通路是化學重編程的主要障礙，抑制JNK通路對于通過抑制炎癥信號來誘導細胞可塑性和再生相關程序是必不可少的。因此，JNK通路可能成為研究人類再生的新靶點。

使用化學小分子實現人CiPS細胞的成功誘導。

鄧宏魁認為這是一種更為精準可控的細胞命運調控方法。化學小分子操控的方式，“把重編過程變成了像火車可以停靠一樣，它可以停在任何一個階段，也就說是一個可以精細調控的過程。”

另外，相比傳統方法，小分子誘導體細胞重編程技術作為非整合方法，規避了傳統轉基因操作引發的安全問題，有望成為更安全的臨床治療手段。

值得關注的是，今年的2月4日，鄧宏魁團隊和中國醫學科學院/北京協和醫學院彭小忠研究組及天津市第一中心醫院沈中陽研究組合作在《自然-醫學》（Nature Medicine）發表了一項研究，他們建立了人CiPS細胞向胰島細胞的分化制備方案，并由此獲得了干細胞來源的功能成熟的胰島細胞；進一步將其移植入非人靈長類糖尿病動物模型中，系統驗證了人CiPS細胞分化的胰島治療糖尿病的安全性和有效性。

鄧宏魁透露，在糖尿病猴子模型上試驗之后，目前正在積極推進臨床。“因為在猴子上的結果很好，我們還是很有信心的。”盡管目前這些初步的跡象表明，這項技術在安全性上有優越性，他同時強調，“安全性依然是最關鍵的，這個還要經過仔細的長期的對比研究，但小分子的優化有巨大空間。”

關鍵詞： 生命科學研究