全球首張“大腦圖表”：胎兒到百歲老人，大腦如何擴張和萎縮

法國人De Montbeillard在18世紀末繪制了人類第一張生長曲線圖。從他兒子出生起，他每半年測量并記錄他兒子的身高，直至18周歲，從而獲得了最為完整和測量密度最大的生長曲線圖。自那時起的200多年以來，生長評估已逐漸發(fā)展成兒童保健中的一個重要組成部分。?

但令人遺憾的是，對我們至關(guān)重要的器官大腦來說，至今沒有一張類似可參考的生長發(fā)育表。來自賓夕法尼亞大學精神科和費城兒童醫(yī)院的神經(jīng)學家Jakob Seidlitz博士對此即感到不滿，他在帶著他15個月大的兒子去兒科醫(yī)生那里檢查時，只能從身高和體重圖表中衡量發(fā)育速度，“令人震驚的是，醫(yī)生對（大腦）這個重要器官的生物信息了解如此之少。”

Seidlitz等人最近的一項研究或許能改變這種狀況。當?shù)貢r間4月6日，頂級學術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表的一項研究顯示，超過200家研究機構(gòu)組成的一個國際小組繪制了涵蓋人類整個生命周期的大腦圖表，時間跨度從15周大的胎兒到100歲的老人。這張圖表顯示了我們的大腦是如何在生命早期迅速擴張，然后隨著年齡的增長慢慢萎縮。

Seidlitz以及劍橋大學自閉癥研究中心的Richard Bethlehem博士為該論文的共同通訊作者。然而值得一提的是，這是一個跨越六大洲的研究項目的成果，匯集了可能是有史以來最大的核磁共振（MRI）數(shù)據(jù)集，這些數(shù)據(jù)來自全球100多項不同研究的123984次核磁共振掃描，核磁共振參與者達到101457人。

這項研究的規(guī)模之大讓神經(jīng)科學家們感到震驚。科學家們在類似的研究中不得不與重復性問題作斗爭，部分原因是樣本量小，磁共振很昂貴，這也就意味著參與實驗的人數(shù)常常受到限制。佛羅里達國際大學的認知神經(jīng)學家Angela Laird評價道，“他們收集的大量數(shù)據(jù)令人印象非常深刻，確實為該領(lǐng)域樹立了一個新標準。”

不過，研究團隊也提醒，目前獲得的大腦圖表僅僅是一份“初稿”，目前尚不能直接用于臨床。Bethlehem解釋稱，“我們的大腦圖表研究還處于非常早期的階段，但這表明通過整合巨大的數(shù)據(jù)集來創(chuàng)建這些工具是有可能的。”他認為，這些圖表已經(jīng)開始為大腦發(fā)育提供有趣的見解，“在未來，隨著我們整合更多的數(shù)據(jù)集和完善圖表，它們最終可能會成為常規(guī)臨床實踐的一部分。”

盡管我們粗略地知道，人類的大腦從胎兒時期到30歲之前經(jīng)歷了一個漫長而復雜的成長過程，然而大約從60歲開始逐漸衰老。但目前并沒有類似生長曲線那樣的圖表來量化與年齡相關(guān)的大腦變化。

研究團隊認為，精神疾病和老年癡呆已經(jīng)構(gòu)成了全球最大的健康負擔，這凸顯了規(guī)范化腦圖表的重要性，對整個生命周期的腦結(jié)構(gòu)進行標準化的量化提供依據(jù)。

Seidlitz提到，制造大腦圖表涉及到多項技術(shù)和龐大的合作團隊。“有了大腦成像數(shù)據(jù)，事情比僅僅拿出卷尺測量一個人的身高或頭圍要復雜一些。”但研究人員面臨巨大的挑戰(zhàn)。

每個人的大腦結(jié)構(gòu)都有很大的不同，關(guān)于人類大腦的研究常常需要收集大量的掃描數(shù)據(jù)，才有可能創(chuàng)建一套具有統(tǒng)計學意義的權(quán)威生長圖表。Bethlehem表示，這并不是一項容易完成的任務(wù)。

在這項研究中，研究人員并沒有親自進行成千上萬次的掃描，這將花費數(shù)十年的時間，成本也高得讓人望而生畏。他們另辟蹊徑，從此前已經(jīng)完成的神經(jīng)成像研究入手。Bethlehem和Seidlitz給世界各地的研究人員發(fā)了電子郵件，詢問他們是否愿意為這個項目分享他們的神經(jīng)成像數(shù)據(jù)。

回復的數(shù)量之多讓他們感到驚訝。他們認為，這可能是因為COVID-19大流行讓研究人員在實驗室的時間更少，而查看電子郵件收件箱的時間比往常更多。

研究小組總共收集了101457人的123894次核磁共振掃描，這些掃描對象包含了懷孕15周的胎兒到100歲的老年人；包括正常神經(jīng)系統(tǒng)的人的大腦，以及患有各種疾病(如阿爾茨海默氏癥)和神經(jīng)認知差異(如自閉癥譜系障礙)的人的大腦。

Bethlehem說，“通過全球的共同努力，我們已經(jīng)能夠做到的一件事就是將整個生命期的數(shù)據(jù)拼接在一起。它讓我們能夠測量大腦中發(fā)生的最早期、最迅速的變化，以及隨著年齡增長而出現(xiàn)的長期、緩慢的衰退。”

該團隊使用標準化的神經(jīng)成像軟件從核磁共振掃描中提取數(shù)據(jù)，從簡單的灰質(zhì)和白質(zhì)等的體積開始，然后擴大細節(jié)，如皮層的厚度或大腦的特定區(qū)域的體積。隨后使用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的用于建模非線性成長軌跡的位置、比例、形狀的廣義加性模型（GAMLSS），創(chuàng)建了人類生命周期的腦圖表。

總的來說，他們估計已經(jīng)用了大約200萬小時的計算時間，分析了接近1拍字節(jié)（PB）的數(shù)據(jù)。“如果沒有訪問劍橋的高性能計算集群，這真的是不可能的。”Seidlitz說。

他同時強調(diào)，“我們認為這項工作仍在進行中。這是為神經(jīng)成像建立標準化參考圖表的第一步。這就是為什么我們建立了這個網(wǎng)站，并創(chuàng)建了一個龐大的合作網(wǎng)絡(luò)。我們希望不斷更新圖表，并在新數(shù)據(jù)可用的基礎(chǔ)上構(gòu)建這些模型。”他們已經(jīng)推出了一個網(wǎng)站，他們打算在接受更多腦部掃描時，實時更新他們的成長圖表。

具體而言，GAMLSS模型對大腦四種主要組織體積的MRI數(shù)據(jù)進行了擬合，包括皮層灰質(zhì)總體積(GMV)、白質(zhì)總體積(WMV)、皮層下灰質(zhì)總體積(sGMV)和腦脊液總體積(CSF))。

人類大腦圖表。

該研究團隊觀察到的關(guān)鍵里程碑包括，大腦皮層灰質(zhì)總體積（GMV，腦細胞）從懷孕中期開始迅速增加，在5.9歲時達到峰值，隨后呈近線性下降。研究指出，這一高峰比之前的報告晚了2到3年。他們認為，此前那些報告依賴的樣本更小，年齡限制更大。

白質(zhì)總體積（WMV，大腦連接）也從懷孕中期到幼兒期迅速增加，在28.7歲時達到峰值。在50年后開始加速下降。

與皮層灰質(zhì)總體積（GMV）和白質(zhì)總體積（WMV）相比，皮層下灰質(zhì)總體積(sGMV，控制身體功能和基本行為)呈中間生長模式，在14.4歲時達到峰值。研究稱，白質(zhì)總體積（WMV）和皮層下灰質(zhì)總體積(sGMV)峰值均與之前的神經(jīng)成像和尸檢報告一致。

相比之下，腦脊液（CSF）在2歲前呈增長趨勢，隨后在30歲前處于穩(wěn)定狀態(tài)，然后緩慢線性增長，在60歲時呈指數(shù)增長。

研究還指出，從個體差異角度來看，皮層灰質(zhì)總體積（GMV）個體差異早期逐漸增加，在4歲時達到峰值，而皮層下灰質(zhì)總體積(sGMV)變異性則在青春期晚期達到峰值，白質(zhì)總體積（WMV）在40歲左右個體間變異最大。有趣的是，腦脊液（CSF）則是在靠近人類生命末期時，不同個體之間變化最大。

此外，研究團隊還用GAMLSS建模方法評估了全腦的平均皮層厚度、總表面積和34個皮層區(qū)域體積的發(fā)展。結(jié)果符合預期，人腦皮層總面積與總體積(TCV) 在整個生命周期的發(fā)展中密切相關(guān)，兩項指標都在11-12歲時達到峰值。相比之下，皮層厚度在1.7歲時就顯著達到峰值，這與此前的觀察結(jié)果一致，即皮層厚度在圍產(chǎn)期增加，在后期發(fā)育時下降。

研究團隊還發(fā)現(xiàn)了不同區(qū)域的神經(jīng)發(fā)育軌跡的峰值存在顯著的區(qū)域差異。與5.9歲時皮層灰質(zhì)總體積（GMV）達到峰值相比，34個皮層區(qū)域的灰質(zhì)體積達到峰值的年齡變化很大，區(qū)域在2歲到10歲之間。初級感覺區(qū)域達到體積峰值最早，峰值后下降更快；而額顳聯(lián)合皮層區(qū)域達到體積峰值較晚，峰值后下降則較慢。

總體而言，成熟較早的腹側(cè)-尾側(cè)區(qū)域皮層的體積峰后下降速度較快，而成熟較晚的背側(cè)-喙側(cè)皮層的體積峰后下降速度較慢。

研究團隊強調(diào)，值得注意的是，這種空間發(fā)展軌跡的模式再現(xiàn)了從“基礎(chǔ)感知覺-聯(lián)合皮層”梯度，而這一梯度一直與大腦結(jié)構(gòu)和功能的多個方面密切相關(guān)。

神經(jīng)發(fā)育里程碑。

值得關(guān)注的是，從長遠來看，研究團隊希望將大腦圖表用作臨床工具。例如，阿爾茨海默癥會導致神經(jīng)退化和腦組織喪失，因此受這種疾病影響的人可能會比同齡人的大腦容量減少。然而，從大腦圖表中可以明顯看出，隨著年齡的增長，大腦的大小會自然地減小，而阿爾茨海默氏癥患者的減小速度要快得多。

“你可以想象，它們被用來幫助評估患有阿爾茨海默癥等疾病的患者，讓醫(yī)生通過比較患者的腦容量與同齡人相比變化的速度，來發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退化的跡象。”Bethlehem表示。

當然，論文中也明確提醒，該研究并不意味著在臨床實踐中已經(jīng)達到了定量精確診斷單個患者MRI掃描的最終目標。他們的大腦圖表研究仍處于非常早期的階段。

研究團隊還希望讓大腦圖表更能代表整個人群，這就需要更多的大腦核磁共振數(shù)據(jù)。他們收集的大腦掃描數(shù)據(jù)主要來自北美和歐洲，不成比例地反映了白人、大學年齡、城市和富裕人群。該研究僅包括3個來自南美的數(shù)據(jù)集和1個來自非洲的數(shù)據(jù)集，占該研究使用的所有腦部掃描數(shù)據(jù)的1%左右。

劍橋大學認知神經(jīng)學家Sarah-Jayne Blakemore說，這限制了研究結(jié)果的普遍性。

“然而，目前的工作證明了一個原則，即構(gòu)建標準圖表來衡量大腦結(jié)構(gòu)的個體差異，已經(jīng)可以在全球范圍內(nèi)和整個生命過程中實現(xiàn)。”研究團隊認為，這項研究為神經(jīng)影像研究界提供了一套開放的科學資源，將會加速MRI數(shù)據(jù)標準化定量評估的進一步進展。

關(guān)鍵詞： 百歲老人